Der große Reiz der Main-Spessart-Region liegt unbestritten in der vielseitigen, stark bewaldeten Landschaft und den gut erhaltenen, mittelalterlichen Bauten. Die Landwirtschaft in Main-Spessart besteht hauptsächlich aus Wein- und Obstbau. Obwohl in den 50er Jahren in vielen Orten die Bauwut des Wirtschaftswunders Einzug hielt und dadurch ein Großteil der ursprünglichen Bauten verloren ging, ist es doch gelungen, gerade in den Städten des Main- Spessart, die Natur zu erhalten und mittelalterliche Ortskerne zu bewahren.
Der Landkreis gilt als zu Hause von etwa 130 000 Menschen in 40 verschiedenen, im Landkreis zusammengefassten Gemeinden. Bedeutendster Arbeitgeber in Main-Spessart ist das Maschinenbauunternehmen Rexroth, ein Tochterunternehmen der Bosch-Gruppe. Lohr ist der wichtigste Gewerbestandort im Landkreis. Insgesamt ist Main-Spessart einer der wirtschaftlich stärksten Landkreise der Region Mainfranken. So liegt die Arbeitslosigkeit, mit 6,2 Prozent im Jahresdurchschnitt, weit unter dem der Bundesrepublik.